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近30年来，科学家在抗生素研发上近乎停滞，有的多是修修补补。如今，加拿大科研团队从其实验室技术员家的后院花园土壤中，发现了一种全新作用机制的抗生素候选分子，未来有望对抗超级细菌。

撰文 | 李娟

自上世纪90年代以来，一直没有全新类别的抗生素进入临床应用。2025年3月26日，《自然》（Nature）杂志报道了一项来自加拿大麦克马斯特大学的研究。研究团队从土壤中分离出一种能对抗“超级细菌”的全新作用机制的抗生素——Lariocidin（LAR）。

实验表明，LAR具有广谱活性、低耐药性和良好的安全性。“LAR的化学结构完全不同于现有抗生素，其作用靶点位置新颖，不会与其他抗生(shēng)素(sù)产(chǎn)生(shēng)交(jiāo)叉(chā)耐药性，这意味着它能够有效杀灭对其他抗生素产生耐药的‘超级细菌’。”该研究第一作者Manoj Jangra对笔者介绍。

细菌的抗生素耐药性是全球(qiú)最(zuì)大(dà)的(de)公(gōng)共(gòng)卫生威胁之一。据报道，2021年全球110万人的死亡与此有关，2050年这一数字可能会增加到190万人。然而，新型抗生素的发现难度很大，其研发也缺乏支持资金。LAR的发现为解决日益严重的耐药性问题带来了新希望。

LAR的发现：花园土壤里的宝藏

Manoj Jangra的研究工作是在加(jiā)拿(ná)大(dà)麦克马斯特大学Gerry Wright研究员的实验室开展。他们把从世界各地收集的土壤样本带回实验室后，利用琼脂平板技术分离培养土壤中的细菌。LAR发现自该实验室技术员家后院花园的普通土壤中，其人住在加拿大汉密尔顿市。

经过约一年的培养——这一时长足以让生长缓慢的细菌显现，避免遗漏——他们成功分离出单个细菌菌落。随后，他们对这些菌落进行筛选，检测其是否能产生抑制其他致病菌生长的化学物质。

他们测试用的致病菌是一种高耐药性的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii），该菌已被世界卫生组织（WHO）列为新抗生素研发的关键目标病原体之一。

筛选结果显示，一种泛菌属的菌株（Paenibacillus Sp. M2）对鲍曼不动杆菌具有强大的抑制效果。泛菌属细菌在土壤中很常见，但并非所有菌株都能产生LAR。从该细菌中分离LAR并不容易，主要难点在于该细菌还会产生另一种知名抗生素——粘菌素。粘菌素用于临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌引发的重症感染。LAR的特性因此被粘菌素所掩盖。

“为此，我采用了多种纯化策略，成功将这一新型抗生素与已知化合物分离——这个过程就像在嘈杂的音乐派对上识别出单一乐器的旋律。最终，我们锁定了这个小分子套索肽（lasso peptides）。”Manoj Jangra表示。

之所以被称为套索肽，是因为LAR的分子结构形似“活结”，就像西部牛仔使用的套索（lasso）一样，其分子一端形成环状，另一端像套索绳般穿过该环。这是一种高度稳定的空间结构，不易被降解。有趣的是，其衍生物LAR-B具有套索肽家族首个“双套索”结构，这种超稳定架构为后续药物设计提供了新模板。

LAR（a）和LAR-B（c）套索肽的示意图 | 图源：Nature

LAR的(de)作(zuò)战策略：全新靶点、双重杀伤

LAR的杀菌能力具有广谱特征。这项最新研究显示，其对革兰氏阳性菌、阴性菌甚至结核分枝杆菌均有效。那么，LAR是如何杀灭耐药细菌的？

首先，我们需要知道细菌耐药是如何发生的。简单来(lái)说(shuō)，细(xì)菌(jūn)生(shēng)产(chǎn)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)的(de)“工(gōng)厂(chǎng)”是(shì)核(hé)糖(táng)体(tǐ)，许(xǔ)多(duō)抗(kàng)生(shēng)素(sù)（如(rú)四(sì)环(huán)素(sù)、红(hóng)霉(méi)素(sù)）正(zhèng)是(shì)通(tōng)过(guò)干(gàn)扰(rǎo)核(hé)糖(táng)体(tǐ)来(lái)杀(shā)菌(jūn)。然(rán)而(ér)，细(xì)菌(jūn)可(kě)以(yǐ)通(tōng)过(guò)改(gǎi)变(biàn)核(hé)糖(táng)体(tǐ)结(jié)构(gòu)，让(ràng)抗(kàng)生(shēng)素(sù)无(wú)法(fǎ)与(yǔ)其(qí)精(jīng)准(zhǔn)结(jié)合(hé)；或(huò)者(zhě)产(chǎn)生(shēng)降(jiàng)解(jiě)酶(méi)，直(zhí)接(jiē)破(pò)坏(huài)抗(kàng)生(shēng)素(sù)分(fēn)子(zi)。再(zài)者(zhě)，长(zhǎng)期(qī)滥(làn)用(yòng)抗(kàng)生(shēng)素让细菌不断进化耐药性，并通过基因交换迅速传播。

LAR杀灭耐药细菌的优势体现在以下两点。其一，LAR作用于一个全新靶点。与现有抗生素攻击(jī)蛋白质合成的核糖体常规位点不同，LAR靶向细菌核糖体亚基上一个从未被开发的“盲区”，因此不受常见耐药机制（如rRNA甲基化、药物修饰酶）的影响。其二，LAR能对细菌进行双重杀伤。它既能阻断细菌蛋白质生产过程，又能诱导遗传密码错译，即“让细菌自产毒蛋白而亡”。

“这就像发现了敌人防御体系的漏洞，LAR的进攻路线是细菌从未遭遇过的。”Manoj Jangra解释说，“LAR与细菌核糖体的互作方式，能有效规避现有耐药机制。我们有理由相信，如果它将来进入临(lín)床，临床耐药风险会很低。”

重大突破，但距临床应用还较远

LAR的发现印证了自然界仍是创新药物的宝库。这项新研究发现，多种细菌（如变形菌、芽孢杆菌、放线菌）的基因组均携带合成LAR类似物的基因簇，且关键结构高度保守，说明这类分子在抗菌防御中具有重要功能。

值得一提的是，尽管LAR对细菌蛋白质合成具有强效抑制作用，但其对真核细胞蛋白质翻译(yì)的(de)影(yǐng)响(xiǎng)极(jí)小(xiǎo)，这(zhè)与(yǔ)其(qí)低(dī)细(xì)胞(bāo)毒(dú)性(xìng)相(xiāng)一(yī)致(zhì)。

到(dào)目(mù)前(qián)为(wèi)止(zhǐ)，研(yán)究(jiū)者(zhě)只(zhǐ)在(zài)有(yǒu)限(xiàn)数(shù)量(liàng)的(de)大(dà)腿(tuǐ)感(gǎn)染(rǎn)小(xiǎo)鼠(shǔ)模(mó)型(xíng)进(jìn)行(xíng)了(le)测(cè)试(shì)。它(tā)在(zài)测(cè)试(shì)模(mó)型(xíng)中(zhōng)效(xiào)果(guǒ)极(jí)佳(jiā)，所(suǒ)有(yǒu)接(jiē)受(shòu)LAR治(zhì)疗(liáo)的(de)小(xiǎo)鼠(shǔ)都(dōu)健(jiàn)康(kāng)活(huó)着(zhe)，而(ér)未(wèi)治(zhì)疗(liáo)的(de)对(duì)照(zhào)组(zǔ)小(xiǎo)鼠(shǔ)则(zé)因(yīn)感(gǎn)染(rǎn)在(zài)24-48小(xiǎo)时(shí)死(sǐ)亡(wáng)。

“我(wǒ)们(men)目前正在研究LAR及其衍生物的详细药理(lǐ)学(xué)。”Manoj Jangra对(duì)笔(bǐ)者(zhě)表(biǎo)示(shì)，“我(wǒ)们(men)正(zhèng)在(zài)从(cóng)多(duō)方(fāng)面(miàn)尝(cháng)试(shì)将(jiāng)LAR推(tuī)向(xiàng)应(yīng)用(yòng)，比(bǐ)如(rú)优(yōu)化(huà)其(qí)化(huà)学(xué)结(jié)构(gòu)、提(tí)高(gāo)合(hé)成(chéng)产(chǎn)量(liàng)等(děng)。距(jù)离(lí)LAR真(zhēn)正(zhèng)投(tóu)入(rù)临(lín)床(chuáng)还(hái)有(yǒu)很(hěn)长(zhǎng)的(de)路要(yào)走，我们要探索其剂量(liàng)和(hé)副(fù)作(zuò)用(yòng)，临(lín)床(chuáng)前(qián)阶(jiē)段(duàn)和(hé)临(lín)床(chuáng)试(shì)验(yàn)都(dōu)很(hěn)关键，可(kě)能(néng)至(zhì)少(shǎo)还(hái)需(xū)要(yào)十(shí)年(nián)时(shí)间(jiān)。”

他(tā)们(men)将(jiāng)成(chéng)立(lì)以(yǐ)LAR研(yán)究(jiū)为(wèi)中(zhōng)心(xīn)的(de)公(gōng)司(sī)进(jìn)行(xíng)后(hòu)续(xù)研(yán)发(fā)，期(qī)待(dài)LAR或(huò)其(qí)衍(yǎn)生(shēng)物(wù)在(zài)将(jiāng)来(lái)可(kě)用(yòng)于(yú)治(zhì)疗(liáo)由(yóu)多(duō)种(zhǒng)细(xì)菌(jūn)病(bìng)原(yuán)体(tǐ)引(yǐn)起(qǐ)的(de)各(gè)种(zhǒng)感(gǎn)染(rǎn)，包(bāo)括(kuò)血(xuè)液(yè)、肺(fèi)部(bù)、尿(niào)路和(hé)皮(pí)肤(fū)感(gǎn)染(rǎn)。

如(rú)何(hé)打(dǎ)开(kāi)天(tiān)然(rán)抗(kàng)生(shēng)素(sù)发(fā)现(xiàn)之(zhī)门(mén)

抗(kàng)生(shēng)素(sù)的(de)发(fā)现(xiàn)历(lì)程(chéng)充(chōng)满(mǎn)了(le)挑(tiāo)战(zhàn)与(yǔ)机(jī)遇(yù)。20世(shì)纪(jì)40年(nián)代(dài)，青(qīng)霉(méi)素(sù)和(hé)链(liàn)霉(méi)素(sù)的(de)问(wèn)世(shì)开(kāi)创(chuàng)了(le)医(yī)学(xué)新(xīn)纪(jì)元(yuán)，这(zhè)两(liǎng)项(xiàng)成(chéng)果(guǒ)也(yě)分(fēn)别(bié)获(huò)得(de)1945年(nián)和(hé)1952年(nián)的(de)诺(nuò)贝(bèi)尔(ěr)生(shēng)理(lǐ)或(huò)医(yī)学(xué)奖(jiǎng)。但(dàn)好(hǎo)景(jǐng)不(bù)长(zhǎng)，随(suí)着(zhe)细(xì)菌(jūn)耐(nài)药(yào)性(xìng)的(de)快(kuài)速(sù)进(jìn)化(huà)，这(zhè)些(xiē)“神(shén)奇(qí)药(yào)物(wù)”的(de)有(yǒu)效(xiào)期(qī)越(yuè)来(lái)越短。到了60年代，从传统可培养微生物中发现新抗生素的“黄金时代”逐渐落幕。

目前，临床使用的大多数抗生素都源自土壤微生物。这是因为土壤本身就是一个微生物的(de)“战场”，里面住着无数的细菌、真菌，它们为了生存都得抢地盘。于是，为了打败对手，这些微生物就进化出了厉害的“武(wǔ)器”——抗生素，用它来干掉竞争对手。不同的地方、不同的土壤，住着不同的微生物，每种微生物都可能造出不一样的抗生素。这种多样性，让土壤成了抗生素发现的“金矿”。

然而，99%的土壤微生物无法在实验室标准条件下培养，现有抗生素多来自已被反复筛选的少数微生物类群，大量潜在资源仍处于“隐身”状态。新型抗生素LAR的发现告诉我们，只要给土壤微生物足够的“耐心”，许多“害羞”但有用的微生物就会现身。

此外，微生物培养技术的创新也为新型抗生素的发现带来转机，比如Teixobactin（2015年《自然》杂志报道）和Clovibactin（2023年《细胞》杂志报道）。二者的发现得益于一种创新的微生物培养技术——iChip（In Situ Cultivation Chip），该技术在接近微生物天然生长环境的条件下，最大限度地(de)保(bǎo)留(liú)其(qí)生(shēng)态(tài)特(tè)征(zhēng)，旨(zhǐ)在(zài)培(péi)养(yǎng)出(chū)土(tǔ)壤(rǎng)等(děng)环(huán)境(jìng)样(yàng)本(běn)中(zhōng)的(de)“难(nán)培(péi)养(yǎng)”细(xì)菌(jūn)，并(bìng)提(tí)取(qǔ)和(hé)鉴(jiàn)定(dìng)潜(qián)在(zài)的(de)抗生素。

Teixobactin和(hé)Clovibactin都(dōu)靶(bǎ)向(xiàng)细(xì)菌(jūn)细(xì)胞(bāo)壁(bì)合(hé)成(chéng)这(zhè)一(yī)保(bǎo)守(shǒu)机(jī)制(zhì)，对(duì)MRSA等(děng)耐(nài)药(yào)革(gé)兰(lán)氏(shì)阳(yáng)性(xìng)菌(jūn)表(biǎo)现(xiàn)出(chū)强(qiáng)效(xiào)活(huó)性(xìng)，且(qiě)不(bù)易(yì)诱(yòu)发(fā)耐(nài)药(yào)性(xìng)。不(bù)过(guò)，这(zhè)两(liǎng)种(zhǒng)抗(kàng)生(shēng)素(sù)也(yě)存(cún)在(zài)局(jú)限(xiàn)：它(tā)们(men)对(duì)革(gé)兰(lán)氏(shì)阴(yīn)性(xìng)菌(jūn)无(wú)效(xiào)。相(xiāng)比(bǐ)之(zhī)下(xià)，LAR类(lèi)抗(kàng)生(shēng)素(sù)展(zhǎn)现(xiàn)出(chū)更(gèng)广(guǎng)谱(pǔ)的(de)抗(kàng)菌(jūn)活(huó)性(xìng)，能(néng)同(tóng)时(shí)对(duì)抗(kàng)革(gé)兰氏阳性和阴性菌（详细对比见下表）。这一差异提示抗生素发现技术需要保持多元化，不同的技术路线可能带来独特的抗生素分子，为抗击耐药菌提供多样化的“武器库”。

三种新发现(xiàn)的(de)天(tiān)然(rán)抗(kàng)生素对比图 | 图源：本文作者

这些发现告诉我们，大自然的土壤中仍蕴藏着大量“未培养”的(de)微(wēi)生(shēng)物(wù)资源，它们可能是下一代抗生素的宝库。通过改进技术和探索微生物生态，我们有望打开这个宝库的大门，继续与耐药菌的进化赛跑。

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