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【导语】科学家近日在上海交通大学取得了一项突破性成果，成功培育出能够存活并繁殖的“二父”小鼠。这项研究挑战了哺乳动物繁殖的传统规则，引发了公众对生殖、生物(wù)学(xué)与(yǔ)伦(lún)理(lǐ)的(de)广(guǎng)泛(fàn)讨(tǎo)论(lùn)。通(tōng)过(guò)精(jīng)准(zhǔn)编(biān)辑(ji)基(jī)因(yīn)印(yìn)记(jì)，科(kē)学(xué)家(jiā)让(ràng)只(zhǐ)拥(yōng)有(yǒu)父(fù)亲(qīn)基(jī)因(yīn)的(de)胚(pēi)胎(tāi)顺(shùn)利(lì)发(fā)育(yù)成(chéng)活(huó)，这(zhè)一(yī)成(chéng)就(jiù)标(biāo)志(zhì)着(zhe)生(shēng)物(wù)工程领域的一次重大边界试探。未来，单一性别的配子结合或许将不再仅仅是实验室里的奇观。

一只健康活泼的小老鼠，居然没有妈妈，不是试管胚胎，而是从基因层面，它的全部遗传物质，来自两只雄性小鼠的精子。

今年，一项由上海交通大学科学(xué)家(jiā)主导的研究登上《美国国家科学院院刊》（PNAS），他们成功培育出了可以存活并繁殖的“二父”小鼠。这项成果不仅在哺乳动物研究领域迈出了令人震撼的一步，也引发了公众关于生殖、生物学与伦理的诸多联想与讨论。

14周龄雄性雄源小鼠的实物照片（图片来源：参考文献[1]）

科学家到底是如何破解这一千百万年来生物繁殖的规则？而更深层的问题则是如果这种技术未来可以应用于人类，我们准备好面对那种可能性了吗？

遗传印记为何让“两个爸爸”生子几乎不可能

哺乳动物的繁殖建立在一种被称为“基因组印(yìn)记(jì)”（genomic imprinting）的(de)精密机制上。我们每个人都从父母那里各继承了一条染色体，也就是说，每个基因通常有两个条染色体组成，一个来自爸爸，一个来自妈妈。大多数情况下，这两条染色体上的一对基因属于等位基因，即控制同一个性状。具有优势表达能力的一条，称为显性基因，弱势表达能力的称为隐性基因。如果来自父亲和母亲的两条染色体都是显性基因或都是显性基因，这个个体称为纯合体，如果来自父亲和母亲的两条染色体分别是一个显性基因，另一个是隐性基因，这个个体称为杂合体。对于纯合体来说，后代表现的是纯合体的形状，对于杂合体来说，后代表现出的是显性基因的形状。染色体控制的形状会根据选择显(xiǎn)性(xìng)基(jī)因(yīn)进(jìn)行(xíng)表(biǎo)达(dá)。但(dàn)有(yǒu)一(yī)小(xiǎo)部(bù)分(fēn)基(jī)因(yīn)，却(què)遵(zūn)循(xún)一(yī)套(tào)偏(piān)心(xīn)的(de)规(guī)则(zé)，它(tā)们(men)只(zhǐ)允(yǔn)许(xǔ)来(lái)自(zì)父(fù)亲(qīn)或(huò)母(mǔ)亲(qīn)的(de)一(yī)方(fāng)表(biǎo)达(dá)，这(zhè)种(zhǒng)现(xiàn)象(xiàng)就(jiù)叫(jiào)做(zuò)基(jī)因(yīn)组(zǔ)印(yìn)记(jì)（Genomic Imprinting）。

举(jǔ)个例子，比如调控胎儿生长的Igf2基因(yīn)，只(zhǐ)在(zài)来(lái)自(zì)父(fù)亲(qīn)的(de)染(rǎn)色(sè)体(tǐ)上(shàng)表(biǎo)达(dá)，而(ér)来(lái)自(zì)母(mǔ)亲(qīn)的(de)染(rǎn)色(sè)体(tǐ)被(bèi)沉(chén)默(mò)；而(ér)H19基(jī)因(yīn)则(zé)通(tōng)常(cháng)只(zhǐ)在(zài)母(mǔ)方(fāng)染(rǎn)色(sè)体(tǐ)中(zhōng)活(huó)跃(yuè)。如(rú)果(guǒ)两(liǎng)条(tiáo)染色体都来自父方，这种平衡就会被打破，许多胚胎甚至在发育早期就会终止。

正常受精胚胎的E13.5期胎鼠与雄源胚胎的E13.5期胎（图片来源：参考文献[1]）

这正是为什么单性繁殖在哺乳动物中几乎从未出现的原因。无论是只有父方还是只有母方的基因，其结果往往都是胎儿死亡或严重畸形。在1980年代，研究人员首次尝试将两个雄性小鼠的基因结合到一个胚胎中，但结果都以失败告终。

所以，要(yào)让(ràng)两个爸爸的小鼠存活，科学家必须解决的最大难题就是，如何补上那些原本属于妈妈的基因印记。

科学家是如何精准“修改基因印记”

要让一个只拥有父亲基因的胚胎顺利发育成活，科学家就必须补上原本来自母方的那些重要基因印记。在2025年这项研究中，被上海交通大学科学家们却精准度实现了。

首先，研究团队选定了七个关键的印记控制区（ICRs），它们就像胚胎发育中的“主控开关”。其中包括像Igf2-H19、Dlk1-Dio3这类调控生长因子的区域，也有如Snrpn、Grb10这样的神经发育或胎盘调节关键区域。过去的研究表明，如果这些ICRs的表达失衡，胚胎极可能早早夭折或出现严重畸形。

接下来，研究人员分别使用了两种CRISPR衍生工具，一种叫dCas9-Tet1，能去除多余的DNA甲基，另一种叫dCpf1-Dnmt3，能重新加上缺失的甲基标记。而DNA甲基化是一种表观遗传修饰，意思是它不改变DNA本身的序列，但会影响基因的表达方式。从分子机制上说，DNA甲基化通常发生在DNA分子中的胞嘧啶（C）碱基上，特别是出现在C后面紧跟着G的序列时的C上。被甲基化的DNA区域不容易被转录酶等读取，从而抑制了基因的表达。

改造后的雄源胚胎在妊娠晚期的发育情况（图片来源：参考文献[1]）

更妙的是，为确保每一次都能精准编辑目标位点，研究团队特地选用了来自不同品系的小鼠精子，并设计能识别特定单核苷酸差异的等位基因特异性gRNA。这一操作就像在锁孔中使用配对钥匙，只打开需要编辑的那一把锁。

通过这些编辑，研究人员在显微镜下将两枚精子注入去核的卵母细胞中，形成了理论上的“二父胚胎”，并在体外培养至囊胚期后植入代孕母鼠子宫中。结果中虽有大量胚胎未能成活，但最终有两只小鼠健康地活到了成年，并且成功繁殖后代——这是人类首次在哺乳动物中实现“雄源生殖”并得到具生殖力的个体。

总结

尽管目前“两个爸爸”的小鼠成功率仍低得惊人，仅有不到1%的胚胎能走到最后，但它依然标志着生物工程的一次边界试探。未来某一天，或许单一性别的配子结合将不仅仅是实验室里的奇观。

参考文献：

[1] Wei, Yanchang, et al. "Fertile androgenetic mice generated by targeted epigenetic editing of imprinting control regions." Proceedings of the National Academy of Sciences 122.27 (2025): e2425307122.

[2] McGrath, James, and Davor Solter. "Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes." Cell 37.1 (1984): 179-183.

[3] Reik, Wolf, and Jörn Walter. "Genomic imprinting: parental influence on the genome." Nature Reviews Genetics 2.1 (2001): 21-32.

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