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【导语】近日，英国牛津大学与荷兰阿姆斯特丹自由大学的科研团队联手在《Nature》上发表了一项突破性成果。他们报道了一种通过BIMP催化的张力释放去共轭反应，实现了亚烷基(jī)环(huán)丙(bǐng)烷(wán)（ACPs）的(de)高对映选择性简易合成。该方法不仅适用于多种官能团底物，还成功应用于杀虫剂氯菊酯及一系列环丙烷类杀虫剂核心骨架的合成，为有机化学领域的小环碳环化合物对映选择性构建提供了新的解决方案。

导读

近日，英国牛津大学（University ofOxford）Darren J. Dixon和荷兰阿姆斯特丹自由大学（Vrije Universiteit Amsterdam）Trevor A. Hamlin课题组联合报道了一种通过BIMP（bifunctional iminophosphorane）催化的张力释放去共轭反应，高对映选择性的实现了亚烷基环丙烷ACPs（alkylidenecyclopropanes）的简易合成。通过对基础催化剂体系的微调，该反应可拓展至含酯基、酰胺基、氧膦基和酮羰基等多种官能团的底物。通过设计特定底物并重新调控催化剂的亚氨基磷单元，该转(zhuǎn)化(huà)还(hái)可(kě)成(chéng)功(gōng)应(yīng)用于常见杀虫剂氯菊酯的单一立体异构体及一系列环丙烷类杀虫剂核心骨架的合成。文章链接DOI：10.1038/s41586-025-09485-y。

（图片来源：Nature）

正文

小环碳环化合物的对映选择性构建一直是有机化学家面临的持久挑战。尽管ACPs这类小环碳环化合物具有重要的商业价值，但其对映选择性合成路线仍有待进(jìn)一(yī)步(bù)发(fā)展(zhǎn)。值(zhí)得(de)注(zhù)意(yì)的(de)是(shì)，ACPs可(kě)转(zhuǎn)化(huà)为(wèi)环(huán)丙(bǐng)烷(wán)骨(gǔ)架(jià)，其(qí)广(guǎng)泛(fàn)存(cún)在(zài)于(yú)药(yào)物(wù)分(fēn)子(zi)（如(rú)抗(kàng)新(xīn)冠(guān)病毒药物Nirmatrelvir 1）以及天然和合成农用化学品（如氯菊酯2）中。最近，英国牛津大学Darren J. Dixon和荷兰阿姆斯特丹自由大学Trevor A. Hamlin课题组报道了一种通过BIMP催化的张力释放去共轭反应，高对映选择性的实现了ACPs的简易合成。该转化可应用于杀虫剂氯菊酯及一系列环丙烷类杀虫剂核心骨架的合成，具有重要的实用价值（Figure 1a）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

作者首先选择测试底物3a进行研(yán)究（Figure 1b）。第一代BIMP催化剂（C1-C5）具有单一立体中心，能高效促进去共轭反应，以良好至优异的产率（68-98%）获得目标产物。虽然产率普遍较高，但对映选择性受碱强度影响显著。催化剂C4表现出较好的对映控制（75% ee），而碱性更强的PCy3衍生亚氨基磷（C3）则无效（0% ee）。有趣的是，尽管氢键供体强度不同，硫脲催化剂C2（-49% ee）和脲类催化剂C4/C5（75%/67% ee）均能实现良好对映控制，且脲类催化剂平均产率更高。随后作者研究了第二代BIMP催化剂（C6-C11），其在亚氨基磷远端引入α-氨基酰胺基团以改善对映控制。单立体中心的C6对映选择性较低（-11% ee），产率中等（52%）；而引入第二立体中心（C7）将对映选择性(xìng)提(tí)升(shēng)至(zhì)42% ee，产(chǎn)率(lǜ)保(bǎo)持(chí)48%。通(tōng)过(guò)增(zēng)大(dà)近(jìn)端(duān)立(lì)体(tǐ)中(zhōng)心(xīn)R2的(de)位(wèi)阻(zǔ)可(kě)进(jìn)一(yī)步(bù)提(tí)高(gāo)选(xuǎn)择(zé)性(xìng)。二(èr)苯(běn)甲(jiǎ)基（C8）使对映选择性达-63% ee，苯基（C9）提升至76% ee，叔丁基（C10）则达到81% ee。通常靠近亚氨基磷的立体中心决定产物绝对构型（S-中心得R-产物，反之亦然），但C6因缺乏次级立体中心影响催化剂构象而例外。最终作者采用PPh3衍生的亚氨基磷（C11）降低碱性，在乙醚溶剂中以0.05M浓度高效获得3b（96%产率，95% ee）。

此外，作者还研究了α,β-不饱和酮类底物以拓展该反应的适用范围（Figure 1c）。底物4a的对映选择性控制和产物E/Z构(gòu)型(xíng)调(diào)控(kòng)带(dài)来(lái)了新挑战。经过系统研究，作者发现C11的非对映异构体C12是该转化的高效催化剂。底物4a在120分钟内快速转化为产物4b，并表现出优异的非对映选择性（>20:1 d.r.），但对映选择性控制完全失效，表明催化剂导致了酸性更强的酮体系外消旋化。通过缩短反应时间可有效挽救对映选择性（120分钟(0% ee)→5分钟(24% ee)→0.5分钟(65% ee)）。最终在-78°C低温条件下反应2小时，以99%产率、>20:1 d.r.和93% ee获得ACP产物4b。

（图片来源：Nature）

接下来，作者考察了该反应的底物适用范围（Figure 2）。将环己基（3a）替换为环戊基（5a）时反应活性不受影响（96%产率），5小时内获得产物5b（94% ee）。杂环体系同样适用，产物6b和7b分别获得95%和96% ee。烯丙(bǐng)酯(zhǐ)底(dǐ)物(wù)8a也(yě)能(néng)高(gāo)效(xiào)转(zhuǎn)化(huà)（75%产(chǎn)率(lǜ)，97% ee）。在(zài)C11催(cuī)化(huà)下(xià)，含(hán)正(zhèng)丙(bǐng)基(jī)和(hé)苄(biàn)酯(zhǐ)的(de)底(dǐ)物(wù)9a在(zài)30分(fēn)钟(zhōng)内(nèi)转(zhuǎn)化(huà)为(wèi)9b，表(biǎo)现(xiàn)出(chū)优(yōu)异(yì)的(de)(Z)-构(gòu)型(xíng)选(xuǎn)择(zé)性(xìng)（>20:1 d.r.）、95% ee和(hé)97%产(chǎn)率(lǜ)。由(yóu)于(yú)α-质(zhì)子(zi)的(de)酸(suān)性(xìng)，产物9b在反应条件下会逐渐外消旋化，其单晶X-射线衍射确认为(R)-构型。甲酯10b和异丁酯11b分别在2小时和3小时内形成，均保持优异的非对映（>20:1 d.r.）和对映选择性（97%和94% ee）。

此外，作者还考察了各类官能化烷基链的兼容性。在低温条件下，氯代烷基底物12b可以以79%产率和94% ee获得单一非对映体。OTBS和苯基取代的底物（13b-14b，16b-17b）均能高效转化，对映选择性普遍超过90%，且多为单一非对映体。底物16a因TBS基团的位阻效应，非对映（89:11）和对映选择性（86% ee）略有下降。针对环丙烯桥亚甲基碳的取代基效应，作者测试了四(sì)种(zhǒng)酯(zhǐ)类(lèi)（Et、i-Pr、t-Bu、Bn）。尽(jǐn)管(guǎn)位(wèi)阻(zǔ)增(zēng)加(jiā)，所(suǒ)有(yǒu)底(dǐ)物(wù)（18a-21a）均(jūn)保(bǎo)持(chí)高(gāo)产(chǎn)率(lǜ)和(hé)高(gāo)对(duì)映(yìng)选(xuǎn)择(zé)性(xìng)。无(wú)酯(zhǐ)基(jī)底(dǐ)物(wù)22a反(fǎn)应(yīng)24小(xiǎo)时(shí)后(hòu)，仍(réng)可(kě)以(yǐ)以(yǐ)97%产(chǎn)率(lǜ)和(hé)90% ee获(huò)得(de)产(chǎn)物22b。

对于含酮基的底物23a，反应经质子转移后进一步转化为烯酮23b，以> 20:1 d.r.和98% ee精准构建三个立体中心。底物24a（含甲酯和乙基链）在30分钟内转化为24b（99%产率，>20:1 d.r.，90% ee），为理论计算研究提供了理想参照。作者在优化条件下对酰胺类底物进行了测试。叔丁酰胺25a因γ-质子酸性降低需1小时转化，但仍保持>20:1 d.r.和98% ee；烯丙酰胺26b（2小时，73%产率，97% ee）；环戊基酰胺27b（93%产率，99% ee，单晶确认R-构型且80小时内无消旋）；对甲氧基苯基酰胺29a转化(huà)为(wèi)29b（>99%产(chǎn)率(lǜ)，94% ee），延(yán)长(zhǎng)反(fǎn)应(yīng)时(shí)间(jiān)后(hòu)可(kě)进(jìn)一(yī)步(bù)环(huán)化(huà)为(wèi)29c（>20:1 d.r.，97% ee）。此(cǐ)外(wài)，磷(lín)氧(yǎng)化(huà)物(wù)底(dǐ)物(wù)30a可(kě)以(yǐ)以(yǐ)95%产(chǎn)率(lǜ)和(hé)99% ee得(de)到(dào)相(xiāng)应(yīng)的(de)产(chǎn)物(wù)。

接(jiē)下(xià)来(lái)，作(zuò)者(zhě)使(shǐ)用(yòng)催化剂C12来考察酮类底物范围。环戊烷取代的31a（4小时，90%产率，99% ee）和对甲氧基苯基酮32a（97%产率，>20:1 d.r.，84% ee）均可实现转化。虽对映选择性略有下降，但仍表现出优异的非对映控制。

（图片来源：Nature）

截至2020年，拟除虫菊酯类杀虫剂占全球杀虫剂销售额的25%，但目前其合成方法中直接对映选择性手段仍十分有限。为实现这些结构在不对称催化产物中的构建，作者设计了一种改良策略，其通过在去质子化位点引入醇保护基，促使双键迁移形成烯醇醚，经脱保护后可获得易于官能团化的醛类化合物，同时一步确立两个立体中心（Figure 3）。采用该策略，底物33a经催化剂C13催化能以90%收率高效生成产物33b，并展现优异的非对映选择性（>20:1）和对映选择性（98% ee）。进一步应用该催化体系，作者成功完成了氯菊酯的六步不对称全合成（98% ee），并拓展至七氟菊酯（35b）、四氟苯菊酯（36b）和联苯菊酯（37b）等醛类前体的合成（>97% ee，1小时内）。该(gāi)催(cuī)化(huà)体(tǐ)系(xì)对(duì)非醚链类底物同样有效，如桥环己基螺环丙烯38a能以> 20:1 d.r.和99% ee选择性在2小时内转化。此外，通过对39b的低温DIBAL-H还原（收率44%，97% ee）和22b的立体选择性环氧(yǎng)化(huà)（>20:1 d.r.，90% ee），验证了该催化产物的衍生化潜力。

（图片来源：Nature）

最后，作者通过DFT计算对反应机理进行了考察（Figure4）。作者首先以化合物24a为模板底物研究了环丙烯酯的反应路径。催化剂C11与24a通过氢键形成复合物Int1，经计算比较所有可能(néng)的(de)去(qù)质(zhì)子(zi)化(huà)/再(zài)质(zhì)子(zi)化(huà)过(guò)渡(dù)态(tài)构(gòu)型(xíng)发(fā)现(xiàn)，能(néng)量(liàng)最(zuì)低的TS1-Z过渡态可立体选择性地生成二烯醇中间体Int2。再经TS2-R或TS2-S质子化，其中最低能过渡(dù)态(tài)TS2-R生成与实验绝对构型相符的(R)-产物P-1（ΔΔG‡=4.2 kcal mol−1）。TS2-R的几何优势源于底物24a与催化剂结合口袋的互补匹配：硫脲S-酰胺H的分子内(nèi)氢(qīng)键固(gù)定了BIMP催化剂"左臂"构象，形成三维限定空间以减小再质子化位阻。能量分解分析揭示该体系存在多种分子间/内稳定相互作用（氢键、CH-π等）。

（图片来源：Nature）

总结

Darren J. Dixon和(hé)Trevor A. Hamlin课(kè)题(tí)组(zǔ)开(kāi)发(fā)了(le)一(yī)种(zhǒng)新(xīn)颖(yǐng)高(gāo)效(xiào)且(qiě)适(shì)用(yòng)广(guǎng)范(fàn)的(de)ACPs与(yǔ)环丙烷合成方法。两种BIMP催化剂在酯类、酰胺类、酮类及膦氧化物等多种底物中均展现出(chū)优(yōu)异(yì)的(de)反(fǎn)应活性和选择性。通过底物设计和催化剂碱性亚氨基磷单元的优化，该策略可成功应用于(1R,3R)-顺式氯菊酯的全合成，为重要的杀虫剂骨架提供了全新对映选择性合成路径。

文献详情：

Catalytic enantioselective synthesis of alkylidenecyclopropanes .
Jonathan C. Golec, Dong-Hang Tan, Ken Yamazaki, Eveline H. Tiekink, Kirsten E. Christensen,Trevor A. Hamlin* and Darren J. Dixon*.
Nature,2025

DOI：10.1038/s41586-025-09485-y